自1940 年開始應用白蛋白制劑以來,有關白蛋白應用的爭論一直沒有停止過?，F(xiàn)在,世界各國已逐漸規(guī)范了白蛋白的使用指征。但我國在白蛋白應用上仍存在許多“誤區(qū)”,臨床濫用現(xiàn)象相當普遍。今年,我國更出現(xiàn)了嚴重的白蛋白短缺。因此,規(guī)范白蛋白的使用在我國有其緊迫性和重要性,值得大家思考和討論。

臨床誤區(qū):白蛋白作為營養(yǎng)制劑

誤區(qū)一:糾正低白蛋白血癥：

營養(yǎng)不良在手術和創(chuàng)傷病人中非常普遍,此類病人往往伴有不同程度的低蛋白血癥。目前,臨床上應用白蛋白的誤區(qū)之一是將白蛋白作為營養(yǎng)補品用于手術后病人、營養(yǎng)不良患者、惡性腫瘤病人或危重病人中。

事實上,外科病人術后處于高代謝狀態(tài),表現(xiàn)為蛋白分解代謝加速,合成代謝下降,造成持續(xù)的 負氮平衡。另一方面,外科手術創(chuàng)傷早期,機體存在全身性炎性反應,大量的炎性介質和細胞因子直接損傷毛細血管內(nèi)皮細胞,毛細血管內(nèi)皮細胞間隙增大,通透性增加,產(chǎn)生全身毛細血管滲漏綜合征(SCLS),部分白蛋白滲漏到組織間隙中,導致術后早期的低蛋白血癥。因此,外科手術病人術后早期的低蛋白血癥并非全是營養(yǎng)不良或蛋白質分解的結果。

此時輸注外源性白蛋白若不能改善患者本身的營養(yǎng)狀況,其原因可能為:①外源性蛋白質進入人體后,首先水解為氨基酸,然后再被機體組織細胞所利用,合成所需的各種蛋白質。由于各種組織細胞內(nèi)蛋白質有其特殊性,是由組織細胞自身來合成的,因此外源無法提供。白蛋白的分解產(chǎn)物內(nèi)缺乏合成其他蛋白質的色氨酸,故營養(yǎng)價值低。②從代謝的角度看,以白蛋白作為營養(yǎng)補充并不恰當,白蛋白的半衰期約為21 天,人體僅能利用降解生成的氨基酸,而當日輸入的白蛋白并不能發(fā)揮營養(yǎng)作用。③輸注外源性白蛋白并不能從根本上改善由于氮供應不足所致的各個組織器官蛋白質合成不足的問題。

血漿白蛋白水平降低只是一個現(xiàn)象,從營養(yǎng)角度看,它的根本原因是由于熱卡和氮的攝入不足所致。因此,要改善外科病人術后高分解代謝、負氮平衡和低蛋白血癥,應該從根本上解決營養(yǎng)不良的問題,應該提供合適的能量和營養(yǎng)底物。營養(yǎng)底物中,氮的供給應選擇平衡型的氨基酸制劑,而非白蛋白。

誤區(qū)二:促進傷口愈合：

傳統(tǒng)觀點認為,即使對手術后病人進行腸外營養(yǎng)支持時,靜脈輸注白蛋白可提高或維持血漿膠體滲透壓,減少術后組織水腫,促進傷口特別是吻合口的愈合。受上述觀點影響,目前臨床上許多外科醫(yī)生仍喜歡應用白蛋白,這是造成術后白蛋白制劑應用普遍的另一原因。事實上,偱證醫(yī)學研究表明,盡管輸注白蛋白可提高血清白蛋白的水平,但并沒有改善病人原發(fā)病的治療效果,也不能減少并發(fā)癥的發(fā)生率或改善臨床預后。由于目前醫(yī)用白蛋白的來源為獻血者的血漿經(jīng)血漿分離和滅菌處理后配置而成,當前我國血源緊張,所以白蛋白價格昂貴,術后輸注白蛋白不僅加重了患者的經(jīng)濟負擔,也增加了社會的負擔。因此,常規(guī)應用白蛋白來改善病人的低白蛋白血癥是不值得推薦的。

誤區(qū)三:提高機體免疫力：

臨床上應用白蛋白的另一誤區(qū)是將白蛋白作為“強身劑”,用于提高機體免疫抵抗力,這就更錯誤了。因為白蛋白不但不能提高機體免疫力,而且其中的某些成分(如制劑中的微量α-1酸性糖蛋白)反而可使機體免疫力下降。此外,給白蛋白含量正常患者輸注外源性白蛋白還可抑制機體自身白蛋白的合成,加速白蛋白的分解,并可使循環(huán)負荷過重、血鈉增高等副作用。

循證醫(yī)學:白蛋白不適用于體液治療

液體治療是外科基本問題,特別是在手術后早期或外科危重病人,其目的是維持血流動力學穩(wěn)定,維持充足的體循環(huán)和微循環(huán),保證良好的組織灌注和氧供,維持水、電解質和酸堿平衡。目前,臨床上許多醫(yī)生將白蛋白用作一線容量擴充劑用于體液治療。但是,在一些病理情況下(如嚴重創(chuàng)傷、手術、感染或ARDS等),血管內(nèi)皮功能受損,白蛋白不可避免地滲漏至組織間隙中,水也隨之從血管內(nèi)轉移到組織液,引起組織水腫和灌注下降,加重組織氧供需失衡,使病情更加惡化。

1998年Cochrane創(chuàng)傷組應用Meta分析對白蛋白使用作了系統(tǒng)評價,他們薈萃分析了30篇隨機對照研究共1419例病人,數(shù)據(jù)顯示每使用白蛋白治療100例危重患者,就會增加6例死亡,強烈提示危重病人使用白蛋白可能會增加死亡率。這一現(xiàn)象可能原因是源于白蛋白的抗凝活性,可抑制血小板聚集,通過抗凝血酶Ⅲ加強對活化X因子的抑制,這對危重病人尤其是出血性低血容量者可能有害。其次,危重患者毛細血管通透性增加,由于白蛋白漏出到血管外間隙,增加了跨壁滲透壓,加重組織水腫。近年來,SAFE研究組完成了6997例病人的雙盲隨機對照研究(生理鹽水組3500例,白蛋白組3497例),結果發(fā)現(xiàn),兩組病人在病死率、器官衰竭發(fā)生率、住院時間和ICU時間、機械通氣時間、腎臟替代治療時間等方面無統(tǒng)計學差異。2006年Liberati等以病死率為終點指標,篩選出32個隨機對照研究,共納入8452例低血容量、燒傷或低蛋白血癥的重危病人,比較輸注白蛋白或輸注晶體液對病死率的影響。結果發(fā)現(xiàn),對于低血容量、燒傷和低白蛋白血癥病人,沒有證據(jù)表明輸注能降低其病死率。對于燒傷病人,輸注白蛋白還可能增加其病死率。

SAFE研究

2004年由澳大利亞和新西蘭合作完成的隨機、對照研究(SAFE研究)比較了使用4%白蛋白和生理鹽水進行液體復蘇治療對ICU病人治療效果的影響。該研究納入病例6997例,入選病種包括創(chuàng)傷、重度感染、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)3類。觀察指標包括:28天死亡率、ICU停留時間和住院時間、機械通氣時間、血液透析治療時間、新發(fā)生的臟器功能衰竭等。結果顯示,兩組在各項指標上均未觀察到統(tǒng)計學顯著性差異。在根據(jù)病種分類的亞組分析中,各亞組間28天死亡率也沒有顯著性差異。4%的白蛋白與生理鹽水相比,在ICU病人液體復蘇方面未顯示出優(yōu)勢。

正常情況下,決定組織間液流向的最重要因素是毛細血管壁兩側的膠體滲透壓差,而不是血清中的白蛋白濃度。臨床上在低蛋白血癥、低血容量休克和手術后病人中使用白蛋白治療的基本原理也是在于希望通過增加毛細血管壁兩側的膠體滲透壓差而增加組織間隙內(nèi)的液體重吸收回血液循環(huán),從而減輕組織水腫。

然而,在病理情況下,如休克、嚴重燒傷、大手術后等,由于組織細胞的直接損傷或者全身的炎癥介質作用,毛細血管的通透性大大增加,因此從毛細血管中滲出到組織間隙的液體以及血漿蛋白將大量增加。血漿蛋白的滲出將增加組織間液的膠體滲透壓,進而導致更多的血漿成分滲出到組織間隙,加重組織水腫,造成局部微循環(huán)障礙,組織缺氧,在臨床上可導致不同的并發(fā)癥。在這種病理情況下,靜脈輸注白蛋白并不能像在生理情況下那樣可以在血液循環(huán)內(nèi)維持循環(huán)容量。相反地,由于毛細血管通透性的增加,輸入的白蛋白可能會滲漏到組織間隙,加重組織水腫。

已有研究表明,通過靜脈輸注白蛋白來提高血管內(nèi)膠體滲透壓、減輕水腫只能起暫時的有益作用,在臨床病人中觀察到輸注白蛋白4小時后,超過2/3的白蛋白就已經(jīng)進入組織間隙。而進入組織間隙的膠體成分只能通過淋巴引流途徑進入血液循環(huán),在手術后病人,手術區(qū)域淋巴循環(huán)發(fā)生障礙的情況下,白蛋白的大量漏出必然加重局部組織的水腫。也就是說,白蛋白治療不僅不能起到有效的擴充容量、減輕組織水腫的作用,還會加重創(chuàng)傷局部的微循環(huán)障礙,導致新的問題出現(xiàn)。推測這是幾個大規(guī)模的臨床研究沒有發(fā)現(xiàn)白蛋白優(yōu)于人工膠體或晶體液的一個可能機制。

重癥病人或手術后病人的低蛋白血癥更多地應該理解為是疾病或應激嚴重程度的一個指標,而不是導致疾病加重的原因。從以上研究結果不難看出,單純輸注血清白蛋白并不能得到好的治療結果,相反可能給治療帶來負面的影響。另有薈萃分析顯示,輸注白蛋白后血清白蛋白水平升高的病人,發(fā)生并發(fā)癥的可能性要比白蛋白水平不升高的病人少;如果病人的血清白蛋白水平上升到30 g/L以上,病人的死亡率下降。這一結果提示毛細血管滲漏關系到并發(fā)癥的發(fā)生和病人的預后,而毛細血管通透性的增加是與疾病或應激的嚴重程度相關的,也就是說與預后根本相關的是疾病本身,而不是血清白蛋白水平。我們從這些研究中得到的提示是:臨床治療的策略應該是治療原發(fā)疾病,從而使血清白蛋白水平逐漸回到正常范圍。

在毛細血管通透性增加的情況下,只有輸注比白蛋白分子量更大且不易透過毛細血管壁的大分子膠體,才能維持血管內(nèi)和組織間液之間的膠體滲透壓差,減少血漿成分的滲漏,減輕組織水腫,才能使臨床治療取得預期的效果,改善病人預后。目前已有的大分子人工膠體(如羥乙基淀粉130/0.4)可能在這一方面較白蛋白有更多的優(yōu)勢。

START研究

2007年6月在中國完成的START研究是全球首項比較人工膠體(6%羥乙基淀粉130/0.4)和白蛋白對外科手術后病人并發(fā)癥影響的多中心、隨機對照研究。研究者選擇術前血清白蛋白水平在30 g/L以上的腹部中等以上手術后病人,術后分別使用20%白蛋白或6%羥乙基淀粉 (130/0.4),觀察比較兩組間術后28天內(nèi)的手術并發(fā)癥發(fā)生率。

研究共納入654例病人,手術方式包括:胃癌根治術、結(直)腸癌根治術、脾切除術、肝切除術、胰體尾切除術等。結果顯示,6%羥乙基淀粉 (130/0.4)組與20%白蛋白組在術后28天手術并發(fā)癥、ICU停留時間、術后住院時間、機械通氣時間等主要觀察指標方面均無顯著差異,而在藥物經(jīng)濟學上,6%羥乙基淀粉(130/0.4)組的治療費用僅為白蛋白組的1/5。

START研究結果提示,腹部中等以上手術后應用6%羥乙基淀粉 (130/0.4)在預防手術后并發(fā)癥方面與20%白蛋白效果相當。START的研究人群為中等以上的腹部手術后病人,無論手術后輸注6%羥乙基淀粉(130/0.4)或白蛋白,手術后三天內(nèi)血清白蛋白平均水平均在30 g/L以上。

考慮到價格因素、使用的方便程度以及血液制品潛在的傳播疾病可能性,不難看出,如果將6%羥乙基淀粉(130/0.4)作為白蛋白的代用品,在不增加手術后并發(fā)癥的同時,比白蛋白擁有更好的安全性和價格優(yōu)勢。START研究結果對國內(nèi)外科領域,膠體輸液(包括白蛋白、血漿、人工膠體)的合理使用將會有長遠和有益的影響。

基于以上證據(jù),再加上人工膠體在擴容效果上優(yōu)于白蛋白,我們認為白蛋白不應作為外科病人手術后常規(guī)體液治療的選擇。

白蛋白臨床輸注指征：

目前,臨床上公認的白蛋白應用輸注指征有:①大面積燒傷24 h后;②急性創(chuàng)傷性休克;③成人急性呼吸窘迫綜合征;④血液置換治療;⑤腎透析;⑥嚴重的低蛋白血癥腹水;⑦急性肝功能衰竭伴肝昏迷等。美國《白蛋白臨床應用指南》也指出,白蛋白正確的臨床應用包括休克、燒傷、ARDS、體外循環(huán),偶爾可應用于急性肝衰竭、腹水、腎透析,還需進一步觀察的應用有新生兒黃疸、汞中毒。不合理的臨床應用為補充營養(yǎng),治療腎病綜合征、慢性肝硬化。

為起到一定治療作用，建議以下情況輸注白蛋白:

①嚴重感染、急性低血容量(如手術失血、創(chuàng)傷出血),或沒有其他膠體溶液可供選擇以及其他膠體溶液已經(jīng)用至最大量時。

②燒傷所致的血漿滲透壓減低及低血容量性休克,一般燒傷后24 h以內(nèi)使用晶體液,而24 h后可應用白蛋白。

③成人呼吸窘迫綜合征,白蛋白與利尿劑聯(lián)合應用,可使肺組織間隙液體吸收回血管,消除肺水腫以改善其臨床癥狀。

④肝功能嚴重受損(肝功能不全失代償期),重度的低白蛋白血癥(血清白蛋白<20 g/L),或由于嚴重低白蛋白血癥、大量腹水影響心血管功能時。

⑤某些血液置換治療、腎透析或體外循環(huán)手術患者。

目前,我國臨床上缺乏規(guī)范的白蛋白應用指征,濫用白蛋白的現(xiàn)象十分普遍。臨床醫(yī)師應該根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù),結合病人的具體情況,嚴格限制白蛋白的使用范圍。另一方面,在當今醫(yī)療改革、血源緊張的背景下,藥品花費過高對病人、醫(yī)師都是負擔。限制白蛋白制劑的使用,可以避免醫(yī)藥資源的浪費,也可以保護醫(yī)患雙方的利益。

摘自《醫(yī)學論壇報》

藥劑科提供